Kuinka vanha sinä oikeasti olet?
Vaikuttaa yksinkertaiselta kysymykseltä. Se perustuu siihen, milloin olet syntynyt. Silti me kaikki tunnemme ihmisiä, jotka näyttävät paljon nuoremmilta kuin kronologinen ikänsä. Heillä on säteilevä iho ja hiukset. Ne näyttävät terävämmiltä kuin ikänsä antaa ymmärtää. He ovat erittäin aktiivisia hämmästyttävällä energialla.
Miksi? Tutkimukset ovat toistuvasti osoittaneet, että soluilla, kudoksilla ja ihmisillä on "biologinen ikä", joka voi vastata heidän ikää syntymäpäivien suhteen tai ei vastaa sitä. Pitkäikäisyyden tutkijat ovat panneet merkille. Kun he tarkastelevat sitä, mikä saa meidät ikääntymään, yksi päämittari ponnahtaa esiin: biologinen ikääntymiskello – mitta, joka heijastaa kehosi ikää riippumatta siitä, kuinka monta vuotta maapallolla elät.
Yksi suosituimmista ikääntyvistä kelloista sukeltaa syvälle soluihimme. Ikääntyessämme genomiimme lisätään paloja kemikaaleja, jotka muuttavat niiden geenin ilmentymistä. Nämä merkit, joita kutsutaan epigeneettisiksi modifikaatioiksi, tavallisesti vain tarttuvat päälle ja pois kuin tarranauha. Mutta iän myötä tietyt genomin osat lisäävät paljon enemmän paloja, jotka käytännössä sulkevat geenit pois päältä.
Toisin sanoen soluillamme on epigeneettinen ikä (EpiAge). Mutta mitä, jos mitään, kello tarkoittaa pitkäikäisyydelle?
Tapaa kelloseppä
Tohtori Steve Horvath piti silmällä eliniän pidentämistä teini-iästä lähtien. Biomatemaatikona hän kiinnitti katseensa laskennallisen mallinnuksen ja tekoälyn käyttöön "ymmärtääkseen kuinka pidentää elinikää".
Mutta avaimen löytämiseksi hän tarvitsi keskittymistä. Horvathin idea sai alkunsa epigenetiikasta – tehokkaasta tavasta, jolla kehomme hallitsee DNA:n ilmentymistä muuttamatta itse DNA-säikeitä. Epigenetiikka on äärimmäisen juoksevaa tanssia, jossa useat kemialliset komponentit tarttuvat DNA-säikeisiin tai putoavat pois niistä. Epigeneettinen tanssi muuttuu iän myötä, vaikka jotkut muutokset näyttävät olevan johdonmukaisia ajan mittaan. Tämä sai Horvathin kysymään: voimmeko käyttää näitä epigeneettisiä markkereita solun iän mittaamiseen?
Ilmeisesti vastaus on kyllä. Kerättyään ja analysoituaan yli 13 000 ihmisnäytettä, Horvath löysi vaikuttavan ikääntymisen mittanauhan. Avain oli eräänlainen epigeneettinen modifikaatio, jota kutsutaan metylaatioksi ja jolla on taipumus levätä DNA-pisteissä, joita kutsutaan CpG-saariksi. (Me kaikki tarvitsemme kesätauon!)
Hänen tiiminsä kehitti biologisen iän algoritmin – solubiologisen kellon – joka teki vaikutuksen pitkäikäisyyden tutkijoihin tarkkuudellaan koko kehossa. Kertaluonteisen sijaan EpiAge näyttää toimivan useille elimille ja kudoksille, mikä saattaa valaista sitä, miten ikääntyminen tapahtuu.
”Halusin kehittää menetelmän, joka toimisi monissa tai useimmissa kudoksissa. Se oli erittäin riskialtis projekti, Horvath sanoi tuolloin.
Kellon mediaanivirhe oli niukat 3,6 vuotta, mikä tarkoittaa, että se pystyi mittaamaan henkilön iän 43 kuukauden sisällä. Vielä vaikuttavampaa, kello käytti yksinkertaista tilastollista mallia, joka tarkasteli tietyntyyppistä epigeneettistä modifikaatiota – DNA:n metylaatiota – vain kahdessa DNA:n kohdekohdassa. Tarvittiin vain sylkinäyte. Tehtyään enemmän työtä, Horvath löysi vielä enemmän malleja, jotka heijastivat tietyntyyppisten solujen, kuten hermosolujen ja verisolujen, ikää. Testi oli "hämmästyttävän hyvä", sanoi Kevin Bryant Zymo Researchista, bioteknologiayrityksestä Irvinessä, Kaliforniassa.
EpiAge alkoi myös etsiä verhon alle. "Näiden kellojen arvioiman epigeneettisen iän ja kronologisen iän välistä eroa kutsutaan EpiAge-kiihtyvyydeksi", kirjoittajat sanoivat. "Epidemiologiset tutkimukset ovat yhdistäneet EpiAge-kiihtyvyyden monenlaisiin patologioihin, terveystiloihin, elämäntyyliin, henkiseen tilaan ja ympäristötekijöihin, mikä osoittaa, että epigeneettiset kellot koskettavat kriittisiä biologisia prosesseja, jotka liittyvät ikääntymiseen."
Silti jäi yksi räikeä kysymys: mitä EpiAge-kello tarkalleen ottaen mittaa?
Ikääntymisen tunnusmerkit
Jos sinulla on vaikeuksia yhdistää epigeneettisiä muutoksia ikääntymiseen, minusta tuntuu. Miten ja miksi genomin pohjimmiltaan "jääkaappimagneetit" muuttavat mitään?
Haluan esitellä sinulle ikääntymisen pyörän.
Lähentämällä geenejämme genomi muuttuu epävakaammaksi – mikä tarkoittaa, että mutaatioille on enemmän mahdollisuuksia. Telomeerit, geenien suojahattu, häviävät. Proteiinit alkavat käyttäytyä huomaamattomasti, joskus muodostuen kokkareiksi, jotka tukkivat solun jätteenkäsittelyjärjestelmän, mikä saattaa johtaa Alzheimerin tautiin ja muihin hermostoa rappeutuviin sairauksiin. Solun energiatehdas, mitokondriot, sputters ja toimintahäiriöt. Solut eivät enää pysty havaitsemaan ympäriinsä kelluvia ravinteita. Vielä pahempaa on, että jotkin solut luovuttavat kokonaan ja muuttuvat vanheneviksi "zombisoluiksi" – ne eivät kuole, mutta eivät suorita normaaleja toimintoja, vaan sylkevät ulos myrkyllisiä immuunikemikaaleja.
Asia on, emme tiedä miksi tällaisia erilaisia ikääntymiskäyttäytymismuotoja tapahtuu. Ja kun mitataan ikää, emme tiedä, kuinka vanhenevat kellot vastaavat näitä tunnusmerkkejä. Osittain tästä syystä on olemassa useita ikääntyviä kelloja. EpiAge on yksi. Toinen on (ei vitsi) Skin & veri, joka "ennustaa eliniän ja liittyy moniin ikään liittyviin sairauksiin".
Uudessa tutkimuksessa, joka julkaistiin vuonnaLuonto Ikääntyminen, Horvath ja tohtori Ken Raj Altos Labsissa ottivat ensimmäisen askeleen yhdistääkseen epigeneettisen kellon ikääntymisen tunnusmerkkeihin. Tiimi jakoi solut neljään ryhmään käyttämällä lahjoitettuja ihmissoluja 14 terveeltä ihmiseltä, joita kasvatettiin laboratoriossa astioissa. Yhtä säteilytettiin säteilyllä, toista säädettiin syöpää ja kolmas muuttui "zombeiksi" vanheneviksi soluiksi. Neljäs ryhmä jätettiin yksin ilman hoitoa.
Nämä hoidot heijastavat ikääntymisen suuria tunnusmerkkejä, kirjoittajat selittivät. Esimerkiksi pieninä annoksina tapahtuva säteily horjuttaa ikääntymistä jäljittelevää genomia, ja solut vanhentuivat vain kahdessa viikossa. Myös syövän kaltaiset solut vanhenivat voimakkaasti vain muutamassa päivässä. Silti yllättäen solut eivät vanhentuneet EpiAgen mukaan, vaikka niitä testattiin muissa soluissa. "Nämä tulokset, jotka on saatu tutkimuksella käyttämällä erilaisia ihmisen ja hiiren primaarisia soluja ja useita säteilyannoksia ja hoito-ohjelmia, osoittavat, että epigeneettiseen ikääntymiseen … ei vaikuta säteilyn aiheuttamien DNA-katkojen aiheuttama genominen epävakaus", kirjoittajat sanoivat.
Toisin sanoen se, mitä EpiAge mittaa – muutokset solun CpG-epigenomiin – ei välttämättä ennusta solun "zombien" vanhenemistilaa. Samoin kello ei näyttänyt vastaavan telomeeriongelmia tai yleistä genomin vakautta.
Mikä osui yhteen? Energiaa. EpiAge yhdistetään solun kykyyn havaita ravintoaineita – keskeinen signaali, joka käskee sen kasvamaan, lisääntymään tai kutistumaan. Toinen osatekijä on mitokondrioiden aktiivisuus, joka tuottaa voimaa solulle. Lopuksi EpiAge näyttää myös heijastavan näytteissä olevien kantasolujen määrää, joka muuttuu aikaisin.
"Havainto, että ikääntyminen alkaa niin aikaisin, on mahdollista, koska ikää voidaan nyt mitata solun biologian perusteella ajan kulumisen sijaan", kirjoittajat sanoivat. Ikääntyvien kellojen osalta "tämä mittaus mahdollistaa iän ja pitkäikäisyyden välisen yhteyden tutkimisen".
Vaikka ikääntyneistä kelloista tulee yhä enemmän valtavirtaa, kysymys on siitä, mitä kukin tarkalleen ottaen mittaa. "Epigeneettisten kellojen kehityksen jälkeinen jännitys on sävytetty epävarmuudella niiden mittausten merkityksestä."
Tämä tutkimus on yksi ensimmäisistä, jotka yhdistävät tehokkaan ikääntyvän kellon ikääntymisen tunnusmerkkeihin. "Epigeneettisen ikääntymisen yhteys neljään ikääntymisen tunnusmerkkiin viittaa siihen, että nämä tunnusmerkit liittyvät toisiinsa myös syvemmällä tasolla", kirjoittajat kirjoittivat.
Toisin sanoen olemme alkaneet kurkistaa siihen, mikä yhdistää ikääntymisen monet suonet. "Se, että muiden ikääntymisen tunnusmerkkien ja epigeneettisen ikääntymisen välillä ei ole yhteyttä, viittaa siihen, että ikääntyminen on seurausta useista rinnakkaisista mekanismeista", kirjoittajat sanoivat. Jotkut voivat johtua epigeneettisistä muutoksista; toiset yksinkertaisesti kulumisen vuoksi. Tuo mieleen ikääntyvä hulluuden multiversumi.
Omia solujasi käyttävä ruston korjaus >>MACI
Viitteet:
Fani, Shelly. 24. toukokuuta 2022. Singularity Hub.
Kabacik, S., Lowe, D., Fransen, L.et ai.Epigeneettisen iän ja ihmisen solujen ikääntymisen tunnusmerkkien välinen suhde.Nat Aging(2022).https://doi.org/10.1038/s43587-022-00220-0
Klikkaustässäkoko podcast-soittolistalle.