Biologisten aineiden formulointi kestämään kuivumista ja kuumia lämpötiloja on ollut lääkealan tutkijoiden pyhä malja vuosikymmeniä. Sitä on vaikea hallita. "Biologiset lääkkeet ovat erittäin tehokkaita, mutta monet ovat luonnostaan epävakaita", sanoo Thomas Boothby, Wyomingin yliopiston molekyylibiologian apulaisprofessori. Siksi ne on säilytyksen ja kuljetuksen aikana jäähdytettävä klo2-8 astettaCelsius (35-46 astetta Fahrenheit). Joidenkin on oltava jäässä, tyypillisesti -20 celsiusasteessa, mutta joskus jopa -90 celsiusasteessa, kuten Pfizerin tapauksessaCovid-rokote.
Covidille vähemmän kuin73 prosenttiamaailman väestöstä sai edes yhden annoksen. Osaksi syynä oli kylmä- tai pakastekäsittelyn tarve.
Kallis kylmäketju
Logistiikkaverkostoa, joka varmistaa lämpötilavaatimusten täyttymisen tuotannosta hallintoon, kutsutaan kylmäketjuksi. Tämä kylmäketjuverkko on usein epäluotettava tai se puuttuu kokonaan kehitysmaiden syrjäisillä maaseutualueilla, joissa sähköverkot eivät toimi. "Melkein kaikki rutiinirokotteet vaativat kylmäketjun", sanoo Access to Advanced Health Instituten formulaatioiden johtaja Christopher Fox. Mutta kun virta katkeaa, myös jäähdytys katkeaa, mikä vaarantaa jäähdytetyt tai pakastetut lääketuotteet. Näin ollen covid-19-tautiin ja muihin sairauksiin kehitettyjä mRNA-rokotteita sekä perinteisempiä kolera-, tetanus- ja muiden sairauksien rokotteita ei useinkaan voida toimittaa maailman syrjäisimpiin osiin.
Ymmärtääksesi haasteen laajuuden, harkitse tätä: Yhdysvalloissa yli984 miljoonaa Covid-19-annostarokote on jaettu tähän mennessä. Jokainen tarvitsi jäähdytystä, joka osoittautui jopa Yhdysvalloissahaastava. Extrapoloi nyt kaikkiin rokotteisiin ja koko maailmaan. Covidille vähemmän kuin73 prosenttiamaailman väestöstä sai edes yhden annoksen. Osaksi syynä oli kylmä- tai pakastekäsittelyn tarve.
Maailmanlaajuisesti kylmäketjupakkausmarkkinoiden arvo on yli 15 miljardia dollaria, ja sen odotetaan ylittävän 60 miljardia dollaria vuoteen 2033 mennessä.
Adobe Stock
Pakastekuivaus, jota kutsutaan myös lyofilisaatioksi, joka on yleinen monille rokotteille, ei ole aina vaihtoehto. Monet pakastekuivatut rokotteet tarvitsevat edelleen jäähdytystä, ja jopa ympäristön lämpötiloissa säilytettäväksi hyväksytyt lääkkeet hajoavat Saharan eteläpuolisen Afrikan helteessä. "Jopa pakastekuivatussa tilassa biologiset aineet joutuvat usein läpi osittaisen nesteytyksen ja kuivumisen, mikä voi olla erittäin vahingollista", Boothby selittää.
Kylmäketju on myös erittäin kallista ylläpitää. Maailmanlaajuisten lääkkeiden kylmäketjupakkausmarkkinoiden arvo on yli 15 miljardia dollaria, ja sen odotetaan ylittävän 60 miljardia dollaria vuoteen 2033 mennessä.raporttikirjoittanut Future Market Insights. Tämän kustannusten odotetaan vain kasvavan. Konsulttiyhtiö Accenturen mukaanlääkkeiden määräkylmäketjua vaativien hoitojen odotetaan kasvavan 48 prosenttia verrattuna vain 21 prosenttiin ei-kylmäketjuhoidoissa.
Tardigradit apuun
Tardigradit ovat vain noin millimetrin pituisia – niissä on neljä jalkaa ja kynsiä, ja ne puuhailevat ympäriinsä kuin karhut, mikä on heidän lempinimensä – mutta voivat tarjota suuren ratkaisun. "Tardigradit ovat ainutlaatuisia eläinkunnassa, koska ne pystyvät selviytymään monista ympäristöloukkauksista", sanoo Wyomingin professori Boothby. "Ne voidaan kuivata, jäädyttää, lämmittää yli veden kiehumispisteen ja säteilyttää tasoilla, jotka ovat tuhansia kertoja enemmän kuin sinä tai minä voisin selviytyä." Niinpä hänen tiiminsä paljastaa vähitellen tardigradien selviytymisen salaisuuksia ja soveltaa niitä biologisiin lääkkeisiin, jotta ne kestävät sekä äärimmäistä lämpöä että kuivumista menettämättä tehokkuutta.
Boothbyn tiimi keskittyy veren hyytymistekijä VIII:aan, joka nimensä mukaisesti aiheuttaa veren hyytymistä. Tällä hetkellä Boothby keskittyy niin sanottuun cytoplasmic abundant lämpöliukoiseen (CAHS) -proteiiniperheeseen, jota löytyy vain tardigradeista ja suojaa niitä kuivuessaan. "Osoitimme, että voimme kuivattaa biologisen (veren hyytymistekijä VIII, keskeinen hyytymiskomponentti) tardigradisten proteiinien läsnä ollessa", hän sanoo - menettämättä sen tehokkuutta.
Tutkijat sekoittivat tardigrade-proteiinin veren hyytymistekijään ja kuivasivat ja rehydratoivat tämän aineen kuusi kertaa vahingoittamatta jälkimmäistä. Tämä viittaa siihen, että tardigradeilla proteiineilla suojatut biologiset aineet kestävät todellisia kosteuden vaihteluita.
Lisäksi Boothbyn tiimi havaitsi, että kun veren hyytymistekijä kuivattiin ja stabiloitiin tardigrade-proteiineilla, se säilytti tehonsa jopa 95 celsiusasteen lämpötiloissa. Se on yli 200 Fahrenheit-astetta, paljon kuumempi kuin 58 celsiusastetta, jonka Maailman ilmatieteen järjestö listaa.korkein mitattu ilman lämpötila maan päällä. Sitä vastoin ilman proteiinia veren hyytymistekijä heikkeni merkittävästi. Ryhmä julkaisi havaintonsa lehdessäpäiväkirjaLuontomaaliskuussa.
Vaikka tardigradit elävät harvoin enemmänyli 2,5 vuottaAnimal Diversity Webin mukaan ne ovat säilyneet kuivuneessa tilassa jopa kaksi vuosikymmentä. Tämä viittaa siihen, että tardigradien CAHS-proteiini voi suojata biologisia lääkkeitä lähes loputtomiin ilman jäähdytystä tai pakastusta, mikä helpottaa huomattavasti niiden toimittamista paikkoihin, joissa jäähdytys on epäluotettavaa tai sitä ei ole olemassa.
Tardigradien temppuja
CAHS-proteiinien lisäksi tardigradit perustuvat eräänlaiseen sokeriin, jota kutsutaan trehaloosiksi, ja joihinkin muihin suoja-aineisiin. Joten kuivumisen sijaan niiden solut jähmettyvät jäykiksi, lasimaisiksi rakenteiksi. Samalla solujen välinen viskositeetti kasvaa, mikä hidastaa niiden biologisia toimintoja niin paljon, että ne vain pysähtyvät.
Nyt Boothby yhdistää CAHS D:n, yhden CAHS-perheen proteiineista, trehaloosiin. Hän havaitsi, että CAHS D ja trehaloosi suojasivat kumpikin proteiineja toistuvien kuivaus- ja rehydratointijaksojen kautta. Ne toimivat myös synergistisesti, mikä tarkoittaa, että yhdessä ne voivat stabiloida biologisia aineita erilaisissa kuivissa varastointiolosuhteissa.
"Olemme havainneet, että suojaava vaikutus ei ole vain lisäaine, vaan se on itse asiassa synergistinen", hän sanoo. "Olemme kiinnostuneita näkemään, päteekö jokin tällainen myös erilaisiin proteiiniyhdistelmiin." Jos näin on, yhdistelmät voivat mahdollisesti suojata useilta olosuhteilta.
Kaupallistamisen näkymät
Ennen kuin mitään biologisten aineiden stabilointiteknologiaa voidaan kaupallistaa, sen on ensin hyväksyttävä asianmukainen sääntelyviranomainen. Yhdysvalloissa se on Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto. Uuden formulaation kehittäminen vaatisi kliinistä testausta ja suuria osallistujamääriä. Joten olemassa olevia rokotteita ja biologisia aineita ei todennäköisesti formuloida uudelleen kuivavarastointia varten. "Monet kehitettiin vuosikymmeniä sitten", Fox sanoo. "Ne eivät muutu uudelleen lämpöstabiileiksi rokotteiksi yhdessä yössä", jos koskaan, hän ennustaa.
Vakauden pidentämisellä kylmäketjun ulkopuolelle jopa muutamaksi päiväksi voi olla merkittäviä terveys-, ympäristö- ja taloudellisia etuja.
Sen sijaan tätä tekniikkaa käytetään todennäköisimmin uusiin tuotteisiin ja formulaatioihin, joita ollaan juuri luomassa. Uudet ja parannetut rokotteet hyötyvät ensimmäisinä. Hyviä ehdokkaita ovat lukuisat mRNA-rokotteet sekä biologiset lääkkeet laiminlyötyihin sairauksiin, jotka vaikuttavat sellaisiin osiin maailmaa, joissa luotettavaa kylmäketjua on vaikea ylläpitää, Boothby sanoo. Joitakin esimerkkejä ovat uudet, tehokkaammatrokotteetmalarialle ja patogeenisilleEscherichia coli, joka aiheuttaa ripulia.
Edut lasketaan yhteen
Vakauden pidentämisellä kylmäketjun ulkopuolelle jopa muutamaksi päiväksi voi olla merkittäviä terveys-, ympäristö- ja taloudellisia etuja. Esimerkiksi MenAfriVac, Saharan eteläpuoliselle Afrikalle kehitetty aivokalvontulehdusrokote (ilman tardigrade-proteiineja)tallennettuenintään 40 celsiusasteessa neljän päivän ajan ennen antoa. "Jos sinulla on muutama päivä, jolloin sinun ei tarvitse ylläpitää kylmäketjua, on helpompi kuljettaa rokotteita syrjäisille alueille", Fox sanoo, missä jäähdytystä ei ole olemassa tai se ei ole luotettava.
Parempi terveys on selvä etu. MenAfriVacvähentyneet aivokalvontulehdusepäilyt57 prosenttia koko väestöstä ja yli 99 prosenttia rokotetuista.
Pienemmät terveydenhuoltokustannukset ovat toinen etu. YksiopiskellaTogossa tehty tutkimus totesi, että kylmäketjuun liittyvät kustannukset nostivat rokotteen hintaa 11-kertaiseksi. Mahdollisuus lähettää rokotteet käyttämällä tavallista kylmäketjua, mutta kuljettaa ne ympäristön lämpötiloissa muutaman viimeisen päivän ajanleikata kustannuksiapuoliksi.
Siitä on myös ympäristöhyötyjä, kuten polttoaineen kulutuksen ja kasvihuonekaasupäästöjen väheneminen. Kylmäketjukuljetukset kuluttavat jäähdytyslaitteiden ansiosta 20 prosenttia enemmän polttoainetta kuin ei-kylmäketjukuljetukset.Kansainvälinen kauppahallinto.
AopiskellaJohns Hopkinsin yliopiston tutkijat vertasivat uuden, oraalisen Vaxart COVID-19 -rokotteen (joka ei vaadi jäähdytystä) kasvihuonekaasupäästöjä neljään lihaksensisäiseen rokotteeseen (jotka vaativat jäähdyttämistä tai pakastamista). Vaikka Vaxart-rokote on vielä kliinisissä kokeissa, tutkimuksessa havaittiin, että "jopa 82,25 miljoonaa kilogrammaa hiilidioksidia2voitaisiin välttää käyttämällä oraalisia rokotteita pelkästään Yhdysvalloissa." Tämä vastaa 17 700 ajoneuvon poistamista käytöstä vuodeksi.
Vaikka tardigradien suojaavat proteiinit eivät ole biologisen lääkkeen komponentti useaan vuoteen, tutkijat ovat osoittaneet, että tämä lähestymistapa on käyttökelpoinen. He toivovat, että tulee päivä, jolloin rokotteet ja biologiset aineet voidaan toimittaa kaikkialle maailmaan ilman, että matkalla tarvitaan jääkaappeja tai pakastimia.